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Une nouvelle cible pour les antiviraux dirigés contre les virus influenza A

Publié le 09.10.2008

Les antiviraux dont nous disposons actuellement pour lutter contre les virus influenza A en cas de grippe saisonnière ou de pandémie grippale sont l’oseltamivir et le zanamivir, inhibiteurs de la neuraminidase virale. Cette enzyme, présente à la surface des virus, permet la libération des particules virales nouvellement formées à partir des cellules infectées en clivant la liaison cellule-virus au niveau de l’acide sialique. Les inhibiteurs vont bloquer ce processus de libération, empêchant ainsi la réplication virale.
Cependant, des cas de résistance à ces médicaments sont déjà apparus et de nombreuses équipes de chercheurs tentent d’identifier de nouvelles cibles pour les antiviraux du futur.

Une cible potentielle pourrait être une enzyme virale : l’ARN polymérase ARN-dépendante. C’est un complexe hétérotrimérique composé de trois sous-unités : PB1, PB2 et PA. Cette enzyme assure la transcription et la réplication du génome viral à l’intérieur du noyau de la cellule infectée.

Des chercheurs japonais [1] ont analysé la structure cristalline de la liaison entre le domaine C-terminal de la sous-unité PA et le peptide N-terminal de la sous-unité PB1. Ils ont montré le rôle déterminant de cette liaison dans l’activité de la polymérase et donc dans la réplication virale. Une fois bien identifié, ce site de liaison pourrait constituer une nouvelle cible pour les antiviraux, présentant l’avantage d’être indépendant du type antigénique de surface.

Des chercheurs de l’Académie Chinoise des Sciences à Pékin [2] ont également étudié l’interaction des sous-unités PA et PB1 par cristallographie aux rayons X. La fraction C-terminale de la sous-unité PA (PAC) ressemblerait à la tête d’un dragon enserrant dans sa "mâchoire" la partie N-terminale de la sous-unité PB1 (PB1N), cette dernière pouvant inhiber la réplication virale, probablement en bloquant l’assemblage de l’hétérotrimère. Cette zone de liaison entre PAC et PB1N, dont les résidus sont hautement conservés parmi les différentes souches virales, pourrait donc permettre la conception de nouveaux antiviraux, la synthèse de petites molécules inhibitrices de cette interaction semblant réalisable.

Un groupe de scientifiques européens [3] (dont l’équipe grenobloise du laboratoire européen de biologie moléculaire EMBL) s’est, quant à lui, plus spécifiquement attaché à étudier le rôle de la protéine PB2. Cette sous-unité de la polymérase virale intervient dans le vol de coiffe ou "cap-snatching" qui permet au virus d’utiliser à son profit les structures coiffes des ARNm d’origine cellulaire. PB2 se fixe aux ARNm cellulaires par leur extrémité 5’ puis ils sont coupés par l’activité endonucléase de la protéine PB1 à 10-13 nucléotides de l’extrémité 5’, générant des fragments d’ARN, les coiffes ou "cap". Ces sites d’amorçage sont ensuite utilisés par le virus pour initier la transcription des génomes viraux à l’aide de la machinerie de la cellule hôte.
Grace à des méthodes de criblage par banques et d’analyses structurales aux rayons X (ESFR), le site de fixation des coiffes sur la protéine PB2 a été identifié et une image haute résolution montre comment PB2 fixe "en sandwich" la coiffe entre des acides aminés aromatiques. L’équipe espagnole a montré que le blocage du site de liaison de PB2 avec la coiffe empêche la multiplication du virus grippal. Ce site constitue donc une cible prometteuse pour de nouveaux antiviraux : ces données structurales vont permettre la conception d’analogues de la coiffe, ciblant ce site de fixation, et donc capables d’inhiber la réplication virale et d’empêcher ainsi la diffusion du virus.

Notes

[1] Obayashi, E., Yoshida, H., Kawai, F., Shibayama, N., Kawaguchi, A., Nagata, K., Tame, J. & Park, SY. « The structural basis for an essential subunit interaction in influenza virus RNA polymerase ». Nature. 454, 1127-1131 (2008)

[2] Xiaojing He, Jie Zhou, Mark Bartlam, Rongguang Zhang, Jianyuan Ma, Zhiyong Lou, Xuemei Li, Jingjing Li, Andrzej Joachimiak, Zonghao Zeng, Ruowen Ge, Zihe Rao & Yingfang Liu. « Crystal structure of the polymerase PAC–PB1N complex from an avian influenza H5N1 virus ». Nature. 454 , 1124-11266 (2008)

[3] Guilligay, D., Tarendeau, F., Resa-Infante, P., Coloma, R., Crepin, T., Seh, P., Lewis, J., Ruigrok, R., Ortin, J., Hart, D. & Cusack, S. « The structural basis for cap-binding by influenza virus polymerase subunit PB2 ». Nature Structural and Molecular Biology. 15, 500-506 (2008)